Dziedzictwo królów III dynastii z Ur przejął władca Isin – Iszbi-Erra (2017-1985 p.n.e.), rozpoczynając rządy tzw. I dynastii z Isin. Władcy tej dynastii kontrolowali oprócz Ur m.in. jeszcze Uruk i Eridu, które w tym czasie były ważnymi ośrodkami religijnymi. Jednakże panowanie władców z Isin nie trwało zbyt długo i miało raczej lokalny charakter. Podobnie wyglądała sytuacja z innym ośrodkiem na południu - Larsą, w której rządzili władcy amoryccy i elamiccy, a do największego znaczenia ośrodek ten doszedł pod panowaniem Rim-Sina I, groźnego rywala wschodzącej potęgi władców Babilonu, któremu w końcu Larsa uległa. W Babilonie (dotychczas stosunkowo mało znaczącym ośrodku niedaleko Kisz) właśnie w XIX wieku p.n.e. – rozpoczął rządy Amoryta Sumu-Abum, założyciel tzw. I dynastii z Babilonu, której najwybitniejszym przedstawicielem był słynny Hammurabi. Doprowadził on potęgę swego państwa do rangi mocarstwa w Mezopotamii. Początkowo swoje wpływy i podboje rozszerzał dzięki poparciu Szamszi-Adada I z Asyrii, a także dzięki sojuszowi z władcą Mari. Po pokonaniu Larsy i podporządkowaniu sobie innych ośrodków w południowej Mezopotamii udało się Hammurabiemu stworzyć państwo jednoczące niemal cały ten obszar po raz pierwszy od czasów władców z Ur z czasów III dynastii. Podczas jego panowania Babilonia przeżywała okres wzrostu gospodarczego i kulturalnego. Rozwijała się sztuka i literatura – z tego okresu właśnie pochodzi sławny kodeks Hammurabiego (będący efektem dorobku kodyfikacyjnego poprzednich wieków, a szczególnie okresu III dynastii z Ur), zredagowano także ostatecznie, w formie jaka do nas dotarła, epos o Gilgameszu. Następcy Hammurabiego stopniowo tracili jego dorobek. Zaczęły się bunty południowych ośrodków babilońskich, a także we znaki zaczęli dawać się Kasyci, którzy ostatecznie w znacznym stopniu przyczynili się do upadku I dynastii babilońskiej, która upadła jednakże bezpośrednio pod uderzeniem Hetytów w l. 1600-1595 p.n.e. Jej ostatnim władcą był Samsuditana. Podobnie, jak i inne nacje w poprzednich i następnych wiekach, Kasyci również nie pojawili się nagle. Jeszcze kilkaset lat przed ich dominacją, stopniowo napływali do południowej Mezopotamii, m.in. poprzez osadnictwo i służbę w wojskach najemnych. Wykorzystując najazd Hetytów na Babilonię, Kasyci wkroczyli tamże i założyli dynastię, która panowała przez najbliższe kilka wieków (do ok. pierwszej połowy XII w. p.n.e.). Pierwszym kasyckim władcą na babilońskim tronie został Agum II, a lista panujących tej dynastii obejmuje 36 królów. Kasyci w całości zaadaptowali kulturę babilońską z poprzednich wieków. Ważną innowacją z czasów ich rządów jest nawiązanie w tytulaturze królewskiej do nazwy krainy (Babilonii), a nie tak jak poprzednio do samego miasta (Babilon). Z uwagi na to, że opanowali oni tylko południową część Mezopotamii, bez północnej części, gdzie dominowała Asyria, uwypukliły się różnice między tymi regionami. Schyłek panowania kasyckiego w Babilonii zaznaczył się już w drugiej połowie XIII wieku p.n.e., gdy najechali nią Asyryjczycy i pod wodzą Tukulti-Ninurty I zdobyli Babilon ok. 1230 r. p.n.e. Ostatecznie jednak przewagę w Babilonii Kasyci utracili w XII wieku p.n.e. na rzecz Elamitów, którzy w tym wieku najechali na Babilonię pod wodzą Szutruka-Nahhunty, który zdobył i złupił doszczętnie Babilon (1174 p.n.e.), wywożąc mnóstwo dzieł sztuki do stolicy swego państwa Suzy (m.in. słynną stelę z kodeksem Hammurabiego, którą tamże po wielu wiekach odkryli archeolodzy).
Przewaga Elamitów w Babilonii była przejściowa. Po nich, przez ok. pół wieku (1156-1103 p.n.e.), dominowała tam II dynastia z Isin (z Nabuchodonozorem I na czele), która z kolei uległa władcy asyryjskiemu, Tiglatpilesarowi I (1117-1077 p.n.e.). Od tego czasu na terenie południowej Mezopotamii zaznacza się trwały wpływ Asyrii, z okresami przejściowego osłabienia ich władzy, podczas których dominacje zdobywają lokalne dynastie. Ten stan trwał aż do drugiej połowy VII wieku p.n.e., kiedy to powstało nowobabilońskie państwo założone przez semickich Chaldejczyków, istniejące przez ponad stulecie (652-539 p.n.e.). Państwo chaldejskie ze stolicą w Babilonie założone przez Nabopolasara (namiestnika asyryjskiego), to mocarstwo wykraczające poza całą Mezopotamię i sięgające aż do Egiptu. Do najwybitniejszych przedstawicieli władców tego okresu należał bez wątpienia Nabuchodonozor II (605-562 p.n.e.), który doprowadził swoje imperium na szczyty powodzenia, głównie przez swoją ekspansjonistyczną politykę mocarstwową. Za jego panowania do największego znaczenia w swoich dziejach doszedł Babilon, który został przez niego odbudowany (po zniszczeniach asyryjskich z 689 r. p.n.e.) i rozbudowany na niespotykaną dotąd skalę, a ślady monumentalnych budowli z tego okresu, możemy dzisiaj podziwiać na terenie Iraku, jak również w różnych muzeach świata. Państwo chaldejskie upadło po najeździe Medów i Persów, którzy pod wodzą Cyrusa w październiku 539 roku p.n.e. zdobyli Babilon, rozpoczynając tym samym nowy okres dziejów Mezopotamii pod rządami perskiej dynastii Achemenidów.
